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故事的主要情节围绕天空网公司的CEO丘凌（涂松岩饰）和他的恋人沈淑文（陈婷饰）展开。他们一起创办了这家公司，并计划在美国纳斯达克上市。对外人来说，他们是一对完美的情侣，但实际上，他们之间的关系早已不再和谐，更多地建立在利益的基础上。在北戴河公司分部的会议期间，沈淑文为了报复丘凌，与公司的副总闻朝阳发生了一夜情。闻朝阳一直暗恋着沈淑文，这次机会让他无法拒绝。当丘凌发现这一事实时，受到了巨大的打击。 深夜，丘凌独自驱车回到北京，然而，在路上发生了一场车祸，导致他失去了记忆。他被电视台离职的田晨发现，田晨接他回家，并开始与他建立了新的情感联系。与此同时，丘凌突然失踪，让天空网公司陷入了前所未有的危机。。九十年代初期，一场离奇的爆炸让正在从事军事研究的化学工厂化为废墟，三名“军事试验品”从实验室中逃离，下落不明。因为这三名实验品是极度危险的不安定份子，于是中共中央派出了人造人聂玲（杨丽菁 饰）追查他们的下落。 传闻香港屡屡发生抢劫案，犯案的是三名神秘人，和失踪的三个实验品有着极高的相似，于是，聂玲来到了香港，开始她的围剿行动。香港方面，警方派出了尹秋水（万梓良 饰）加入了围剿行动。在一次交锋中，尹秋水为了救名叫小雪（朱茵 饰）的女孩而被聂玲的失忆枪打中，之后，聂玲又被尹秋水误伤。。就在凯特（Kate）忙于筹备45周年的结婚纪念日之时，她丈夫杰夫（Geoff）突然接到了一条把他的思绪带回过去的消息，他50年前在瑞士阿尔卑斯山因意外丧生的女友的遗体被找到了。 凯特和杰夫的内心都受到了极大的震撼却无法交流彼此深藏的不安。杰夫把自己封闭在回忆的世界里，而凯特则竭力压抑自己的嫉妒和焦虑，她还需要专心为聚会做准备，安排音乐、菜单以及其他诸如此类的东西。 表面看来，一切如常，但摄影机却敏锐地捕捉了原本和谐的共存逐渐走向失衡的过程。不论是和杰夫共进早餐还是在镇子里独自漫步，凯特都感觉自己越像是一个陌生人。《45周年》中的夫妇二人被意想不到的情绪攫住，被迫面对自己不熟悉的感觉，在这个过程中，他们曾经的好时光仿佛一去不返。在共同生活了45年之后，在他们的结婚纪念日上究竟哪种情绪会占上风呢？。