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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。湿婆夷（阿贾耶·德乌干饰）是一位生活在喜马拉雅山南麓的登山导游，同时又是一位忠实的湿婆神信徒，用他自己的话说，来此攀登的人或是来寻找自我或是来寻找神灵，他以能为其引路为荣。直到有一天，一位名叫欧尔伽（伊瑞卡·卡尔饰）的保加利亚女留学生来到他的团队，在英雄救美的过程中双双陷入爱河并结下爱情的果实。在湿婆夷的苦苦哀求下，欧尔伽决定生下高拉（阿比盖尔·埃姆斯饰）并留给了湿婆夷，然后返回家乡寻找自己的梦想。 八年后，一次地震让高拉知道了真相，她妈妈还活着。高拉坚持要见妈妈，湿婆夷只好带着女儿来到保加利亚，不料高拉未等见到妈妈就遭到以贩卖人口为业的俄罗斯黑手党的劫持，七十二小时内就可能运出国境。这时，心急如焚的湿婆夷面对敌人和警察的双重围剿，在美女大使安努什卡（萨耶莎·赛加尔饰）的协助下，有如湿婆神下界，发挥其职业特长与时间展开赛跑……。高中女孩戴安娜（埃文·蕾切尔·伍德 Evan Rachel Wood 饰）似乎等不及成年，就要开始她狂野热烈、放纵不羁的人生，毒品、性爱这些成人游戏皆不在话下，然而她的好朋友莫琳（伊娃·阿穆里 Eva Amurri 饰）却是个相对保守的女生，对戴安娜担心抱怨却又无可奈何。然而，一场突如其来的校园枪击案，彻底改变了两个女孩的命运。 如今的戴安娜（乌玛·瑟曼 Uma Thurman 饰）已经是一所大学的艺术史教授，有一个同为教授的丈夫和一个可爱的小女儿。然而她的心却始终不得安宁，枪击案15周年纪念日临近，那个深藏在戴安娜脑海中的血色阴影又再次弥漫开来…… 本片根据美国作家Laura Kasischke的同名小说改编。。